Het Middelheim is al oud. In 1342 schreef een onbekende schrijver iets op over ‘een stede geheten Middelheim’. De oudste eigenaar die in de literatuur te traceren is, is Laureys Van Aerschot de Jonghe. Hij bezat het hof en de landerijen in 1399.
Vanaf de zestiende eeuw hadden vele gegoede Antwerpse families hun zomerresidentie in het Middelheim. Het kasteel werd in de achttiende eeuw omgebouwd in Lodewijk XVI-stijl, waarschijnlijk naar plannen van de Parijse architect Barnabé Guimard.
In 1910 kocht het Stadsbestuur van Antwerpen het domein Middelheim om het te beschermen tegen eventuele verkaveling. Het Stadsbestuur zorgde ervoor dat het als park werd opengesteld voor het publiek en stelde delen van het terrein ter beschikking voor de oprichting van het Middelheimziekenhuis, de Universiteit Antwerpen en het Pastoraal en Theologisch Centrum.
In 1950 werd in het Middelheimpark, toen 20 hectare groot, voor het eerst een internationale beeldententoonstelling georganiseerd. Op voorstel van Burgemeester Lode Craeybeckx besloot de gemeenteraad vervolgens om er een permanent openluchtmuseum voor beeldhouwkunst op te richten.
Vanaf 1951 werden in de zomermaanden om de twee jaar de internationaal vermaarde biënnales voor beeldhouwkunst georganiseerd. Die gingen door op het terrein van Middelheim-Laag, aan de overzijde van het Middelheimpark. In 1989 sloot de 20e biënnale de reeks.
Op Middelheim-Hoog werd in 1971 het Braempaviljoen ingehuldigd, naar een ontwerp van de Antwerpse architect Renaat Braem. Hier kon je kleinere werken of kwetsbare beelden bewonderen en werken uit de collectie die niet in openlucht kunnen worden opgesteld.
In 1993 was Antwerpen Culturele Hoofdstad. De tijdelijke organisatie ‘Antwerpen 93’ had Eric Antonis als intendant en Bart Cassiman als de projectleider hedendaagse beeldende kunst. Cassiman, het werkcomité van het Middelheimmuseum en het stadsbestuur onder leiding van burgemeester Bob Cools, beslisten bij deze gelegenheid het verzamelen terug op te starten aan de hand van permanente realisaties. Tien hedendaagse en internationaal gewaardeerde kunstenaars (Richard Deacon, Isa Genzken, Per Kirkeby, Bernd Lohaus, Matt Mullican, Juan Muñoz, Panamarenko, Thomas Schütte, Harald Klingelhöller en Didier Vermeiren) kregen op uitnodiging van Bart Cassiman het verzoek een nieuw werk te realiseren, dat door Antwerpen 93 werd verworven en na afloop van het culturele jaar werd overgedragen aan het Middelheimmuseum. Dit kon gebeuren dankzij de genereuze steun van een aantal sponsors en in samenwerking met de Middelheim Promotors vzw. Door deze nieuwe wind, geïntroduceerd door Antwerpen 93, wordt het aankoopbudget sinds 1993 besteed aan hedendaagse kunst.
Het jaar 2000 was voor Middelheim een keerpunt. Het park werd uitgebreid met 7 hectare grond, zodat de totale oppervlakte van het museum nu 27 hectare bedroeg. De nieuwe ruimte bood het Middelheimmuseum de kans om de collectie te herschikken en meer tijdelijke tentoonstellingen te organiseren.
In mei 2000 werd er een nieuw depot gebouwd op Middelheim-Hoog, ontworpen door de Brugse architect Stéphane Beel. In oktober 2019 werd in dit vernieuwde gebouw het nieuwe collectiedepot geopend.
In mei 2012 opende het vernieuwde Middelheimmuseum voor het publiek. De metamorfose was ingrijpend: het museumterrein werd aanzienlijk uitgebreid en de museuminfrastructuur gemoderniseerd. Centraal in het tentoonstellingsbeleid stond vanaf nu het nieuwe halfopen paviljoen Het Huis, gerealiseerd door Robbrecht en Daem architecten.
De Middelheimcollectie werd herbekeken en gerenommeerde kunstenaars maakten nieuw werk op maat van het museum. Het museum ontplooide een intense publiekswerking, waarvan je vandaag nog elke dag kan genieten.